近日，中国医学科学院曹雪涛院士团队与我院陆嘉惠教授团队合作，在骨髓增生异常综合征（MDS）发病机制研究领域取得重要突破，于国际期刊《Immunity & Inflammation》在线发表了题为《Base-resolution DNA methylome of human MDS hematopoietic stem cell reveals TET2-GFI1 epigenetic axis repressing MDS》的原创性研究成果。该研究首次绘制人类 MDS 造血干细胞单碱基分辨率甲基化图谱，揭示关键表观遗传调控轴，为MDS精准诊疗提供了全新靶点。

MDS是一类异质性克隆性髓系恶性肿瘤，以无效造血、外周血细胞减少及高白血病转化风险为特征，临床治疗棘手、预后差异大。现有研究证实，造血干细胞异常是MDS发生的根源，DNA甲基化等表观遗传紊乱是驱动HSC恶变的关键因素。但过往研究多采用低分辨率技术或仅聚焦部分基因区域，缺乏人类原始MDS造血干细胞全基因组、单碱基水平的甲基化图谱，干细胞层面系统性表观遗传失调机制长期不明，严重制约MDS靶向治疗研发；双加氧酶TET2是MDS中高频突变的表观遗传调控因子，其功能缺失会加剧造血干细胞异常增殖，但TET2 如何通过DNA甲基化调控关键基因、维持造血干细胞稳态、抑制 MDS 发生，此前尚未明确。

陆嘉惠教授团队联合曹雪涛院士团队，精准分选 MDS 高危 RAEB 亚型患者与健康供体的 Lin⁻CD34⁺CD133⁺原始造血干细胞，通过全基因组亚硫酸氢盐测序技术，首次构建全球首张人类MDS造血干细胞单碱基分辨率甲基化图谱，系统性揭示干细胞水平表观遗传异常全景。研究明确 MDS 造血干细胞存在CpG岛广泛高甲基化，Alu等重复元件低甲基化的特异性表观特征，并锁定GFI1、BMI1为甲基化失调核心靶点；进一步结合MDS转基因小鼠、TET2缺陷小鼠及人类样本交叉验证，首次阐明抑制MDS的关键TET2-GFI1表观遗传轴：TET2功能缺失会导致GFI1启动子高甲基化与表达沉默，引发造血干细胞异常扩增、稳态失衡并驱动MDS发生，而GFI1是抑制MDS的关键因子。 

该研究不仅填补了MDS干细胞水平表观遗传研究空白，阐明了疾病核心发病机制，还为MDS分层诊断、预后评估提供潜在标志物，为靶向药物开发提供全新方向与表观基因组资源。我院血液病研究所陆嘉惠教授团队长期深耕 MDS 中西医诊疗研究，积累了扎实的临床与基础研究经验，为本次发现提供了经验与基础。

供稿：血液病科